【科技前沿】APOE4——阿爾茲海默病進(jìn)展的關(guān)鍵因子

發(fā)表時(shí)間：2023-03-10

在最近發(fā)表在《自然衰老》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員描述了神經(jīng)元載脂蛋白E4（APOE4）對(duì)表達(dá)APOE4的tau蛋白病小鼠中阿爾茨海默?。?/span>AD）相關(guān)病理學(xué)的影響。

APOE4是一種促進(jìn)遲發(fā)型AD風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)遺傳因子，應(yīng)激或損傷可誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)APOE表達(dá)。先前已有研究證據(jù)表明神經(jīng)元APOE4是AD相關(guān)過程的關(guān)鍵因子，如抑制性神經(jīng)元和記憶的喪失，以及tau蛋白的磷酸化。然而，神經(jīng)元APOE4在AD發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚，關(guān)于神經(jīng)元APOE4在驅(qū)動(dòng)全面阿爾茨海默病病理生理學(xué)中作用的數(shù)據(jù)有限。闡明神經(jīng)元APOE4在AD發(fā)病機(jī)制中的確切作用可以提高對(duì)驅(qū)動(dòng)APOE4作用的細(xì)胞來源特異性途徑的理解，并可能為開發(fā)抗APOE4通路確定新的靶點(diǎn)。
在本研究中，研究人員評(píng)估了選擇性神經(jīng)元APOE4消除對(duì)AD病理生理機(jī)制的影響，包括膠質(zhì)增生、神經(jīng)退行性疾病、 tau 相關(guān)病理、神經(jīng)功能障礙和髓磷脂缺乏。
將 FloxedAPOE4-KI （fE）小鼠與已被用作重病小鼠模型的 PS19小鼠雜交，而雜交的 PS19-fE/神經(jīng)元特異性突觸素 -1啟動(dòng)子（Syn1-Cre）或 PS19-fE 小鼠用于分析。

為了定量人APOE 4在小鼠中的表達(dá)，使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）分析小鼠海馬裂解物。此外，還進(jìn)行了單核核糖核酸測(cè)序g（snRNA-seq）。用p-tau特異性AT 8抗體免疫染色10月齡小鼠，以確定神經(jīng)元APOE消除是否影響tau病理學(xué)。通過硫黃素S（Thio-S）染色評(píng)估神經(jīng)原纖維纏結(jié)，并進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析以確定在連續(xù)提取高度可溶性和較不可溶性的tau蛋白后AT 8 + p-tau在小鼠海馬中的表達(dá)。
測(cè)定PS19-fE 4和PS19-fE 3小鼠海馬1（CA-1）位點(diǎn)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)興奮性。評(píng)估小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，并進(jìn)行差異基因表達(dá)和差異通路分析。
用神經(jīng)元核蛋白（NeuN）和半胱天冬酶 -3（caspase-3）免疫染色鑒定有絲分裂后海馬神經(jīng)元凋亡。此外，對(duì)人腦髓鞘堿性蛋白（mBP）、少突先驅(qū)膠質(zhì)細(xì)胞（OPCs）和抗 Olig2進(jìn)行了免疫染色分析。

神經(jīng)元中APOE4的選擇性消除導(dǎo)致tau病理、膠質(zhì)增生、神經(jīng)變性、神經(jīng)元過度興奮和髓磷脂缺陷的顯著減少。神經(jīng)元APOE4的去除顯著減少了神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)亞群，這些亞群的積累與tau病理、神經(jīng)退行性變和髓磷脂缺陷的嚴(yán)重程度相關(guān)。
這些發(fā)現(xiàn)表明，神經(jīng)元APOE4可能通過促進(jìn)tau聚集、增殖和磷酸化影響tau表達(dá)，并且神經(jīng)元APOE4強(qiáng)烈驅(qū)動(dòng)tau相關(guān)病理學(xué)。
總之，研究結(jié)果表明神經(jīng)元APOE4促進(jìn)AD病理學(xué)的發(fā)展。因此，從神經(jīng)元中消除APOE4可以在細(xì)胞和組織水平上減輕APOE4驅(qū)動(dòng)的tau病理學(xué)模型中發(fā)生的進(jìn)行性神經(jīng)變性改變。

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