單克隆抗體技術(shù)之B細(xì)胞單克隆抗體在癌癥領(lǐng)域中的制備及應(yīng)用分析

發(fā)表時(shí)間：2023-06-12

單克隆抗體技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)和免疫治療中發(fā)揮著重要作用，極大地促進(jìn)了基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的研究。迄今為止，單克隆抗體經(jīng)歷了四個(gè)階段:鼠源單克隆抗體、嵌合單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體；成千上萬的單克隆抗體已被應(yīng)用于生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療中發(fā)揮著特殊的作用。本文將介紹單克隆抗體技術(shù)中B細(xì)胞單克隆抗體生成技術(shù)，并分析其在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用與前景。
腫瘤免疫是一種通過重新啟動(dòng)和維持腫瘤免疫周期以控制和清除腫瘤來恢復(fù)身體正?？鼓[瘤免疫反應(yīng)的方法，這對(duì)臨床轉(zhuǎn)移性腫瘤有重大影響，改變了許多類型腫瘤的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)?？贵w是機(jī)體在抗原刺激下，由B淋巴細(xì)胞或記憶細(xì)胞衍生的漿細(xì)胞產(chǎn)生的特異性結(jié)合免疫球蛋白，是機(jī)體不可缺少的組成部分。其功能是與抗原結(jié)合，有效去除外來物，如入侵的微生物和寄生蟲等。
抗體一般分為多克隆抗體和單克隆抗體。多克隆抗體是機(jī)體受到多種抗原決定因子刺激后，由多個(gè)B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的，可以看作是多個(gè)單克隆抗體的混合物；單克隆抗體是可以靶向特定抗原決定簇的抗體，具有高特異性、強(qiáng)結(jié)合力、高純度、低成本和大規(guī)模生產(chǎn)的特點(diǎn)。迄今為止，單克隆抗體經(jīng)歷了不同的優(yōu)化和發(fā)展階段，包括小鼠單克隆抗體、人源單克隆抗體和全人單克隆抗體。

人源化抗體概述示意圖

人源單抗是指通過基因克隆和DNA重組重建的小鼠單抗。該構(gòu)建形成了mAb的恒定部分(CH和CL區(qū)域)或人抗體基因編碼的mAb的所有部分，從而基本保留了原始鼠單抗的親和力和特異性，降低了其異質(zhì)性。作為應(yīng)用最廣泛的單克隆抗體，人源化單克隆抗體的優(yōu)勢(shì)在于可以克服人抗鼠抗體反應(yīng)，防止單克隆抗體作為外源蛋白被免疫系統(tǒng)快速清除，提高單克隆抗體的生物活性。目前，雜交瘤技術(shù)、噬菌體展示技術(shù)、核糖體展示技術(shù)、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)、B細(xì)胞單克隆抗體生成技術(shù)等均可制備完全的人單抗。

單克隆抗體(mAbs)的制備方法

單B細(xì)胞單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展
早在2003年，Wardemann等人就利用從骨髓中分離的早期人類B細(xì)胞前體制備了自身反應(yīng)性抗體，以檢測(cè)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、分化和沉默。2004年，Traggiai等人用EBV使分離的人記憶B細(xì)胞永生，并篩選出35種抗流感病毒的單克隆抗體，這使得記憶B細(xì)胞產(chǎn)生單克隆抗體成為可能。此后，單克隆B細(xì)胞生成單克隆抗體技術(shù)逐漸應(yīng)用于各種實(shí)驗(yàn)研究，作為現(xiàn)代生命科學(xué)研究的重要工具，為生命科學(xué)多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。
近年來，隨著分子細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，單B細(xì)胞抗體制備技術(shù)開始興起并逐漸得到廣泛應(yīng)用。這是因?yàn)閱?/span>B細(xì)胞抗體技術(shù)制備的單克隆抗體具有全人源性、高特異性和統(tǒng)一性的特點(diǎn)，在病原微生物感染、腫瘤、自身免疫性疾病和器官移植等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和良好的應(yīng)用前景。
與其他單抗制備技術(shù)相比，單克隆B細(xì)胞技術(shù)是一種體外克隆和表達(dá)具有單一抗原特異性的B細(xì)胞抗體的技術(shù)，該技術(shù)保留了輕重鏈V區(qū)自然配對(duì)，具有基因多樣性好、效率高、充分人源化和所需細(xì)胞數(shù)量少的優(yōu)點(diǎn)。研究表明，人類記憶B細(xì)胞可以在人體內(nèi)存活50年以上，提供了宿主大部分時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的特定抗體的歷史記錄。相比之下，在大多數(shù)傳統(tǒng)方法中使用的體液中的抗體在大球蛋白清除后通常會(huì)衰減，這意味著人們?cè)趲啄陜?nèi)就會(huì)失去保護(hù)性抗體。此外，有人提出病毒感染患者血液中的記憶B細(xì)胞可能存儲(chǔ)患者早期感染該病毒的基因記錄，這為單克隆抗體的研究和開發(fā)提供了新的方向。
隨著B細(xì)胞分選技術(shù)的成熟和完善，以及PCR基因擴(kuò)增方法和抗體基因的高通量分析鑒定，B細(xì)胞抗體制備技術(shù)將在診斷、藥效學(xué)和臨床應(yīng)用中發(fā)揮前所未有的重要作用，開創(chuàng)抗體研究的新時(shí)代。由于這種方法也成功地廣泛分離了針對(duì)SARS和H5N1流感病毒的中和抗體，它不僅可以為被動(dòng)血清治療提供中和抗體，而且還可以為疫苗設(shè)計(jì)提供信息，并有望加速傳染病領(lǐng)域治療方法的發(fā)展。
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