惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，其發(fā)病率及死亡率逐年上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球約有1930萬(wàn)癌癥新增病例及近1000萬(wàn)癌癥死亡病例。近年來(lái)，特異性靶向腫瘤的方法可實(shí)現(xiàn)針對(duì)性的癌細(xì)胞殺傷及清除，副作用較小，在近幾年得到廣泛關(guān)注。
但該方法仍然有一定的局限性，如單克隆抗體大多數(shù)結(jié)合的是癌細(xì)胞表面受體，這些受體并不是在所有腫瘤上均表達(dá)，導(dǎo)致抗體靶向不具備廣譜適用性。因此，建立一種高特異性和泛腫瘤靶向性的藥物遞送方式以提升腫瘤治療效果和擴(kuò)大治療范疇成為腫瘤靶向診療領(lǐng)域的迫切需求。在瘧疾研究中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)VAＲ2CSA 及VAＲ2CSA重組蛋白 ( recombinantVAＲ2CSA，rVAＲ2) 具有良好的泛腫瘤靶向性，其結(jié)合的靶點(diǎn)癌胚硫酸軟骨素( oncofetal chondroitin sulfate，ofCS) 在腫瘤細(xì)胞上廣泛表達(dá)，在腫瘤靶向診療中展現(xiàn)出較好的應(yīng)用潛力。
有研究表明，在妊娠相關(guān)瘧疾發(fā)病過(guò)程中，紅細(xì)胞被惡性瘧原蟲感染后會(huì)在其表面表達(dá)一種蛋白質(zhì)———VAＲ2CSA，該蛋白質(zhì)與胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞上的硫酸軟骨素A( chondroitin sulfate A，CSA) 結(jié)合，從而使被感染的紅細(xì)胞免遭清除，導(dǎo)致寄生蟲在胎盤中不斷繁殖，造成嬰兒出生體重過(guò)低、死胎、母體貧血及產(chǎn)婦死亡等嚴(yán)重臨床后果。VAＲ2CSA作為惡性瘧原蟲紅細(xì)胞膜蛋白1家族的成員，是一個(gè)大而復(fù)雜的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，總分子量約為350 kDa，其在結(jié)構(gòu)上由6個(gè)富含半胱氨酸的達(dá)菲式裝訂( Duffy binding-like，DBL) 結(jié)構(gòu)域( DBL1X、DBL2X、DBL3X、DBL4ε、DBL5ε和 DBL6ε) 和域間( inter-domain，ID) 結(jié)構(gòu)域組成。2012 年，Salanti 等和Viebig等識(shí)別出了VAＲ2CSA 蛋白中有效結(jié)合胎盤特異性硫酸軟骨素A( placental-like chondroitin sulfate A，pl-CSA) 的區(qū)域，由DBL2X及ID區(qū)域組成，并合成VAＲ2CSA重組蛋白
( rVAＲ2)，其保留了對(duì)pl-CSA的結(jié)合能力，而較小的分子量降低了制備難度并減小空間位阻的影響，使其具備更強(qiáng)的可用性。 研究人員通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，rVAＲ2蛋白能夠結(jié)合95%以上( 106 /111) 來(lái)源于造血系統(tǒng)、上皮組織及間充質(zhì)的腫瘤細(xì)胞，包括肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、食管癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、骨髓瘤、惡性淋巴瘤等；也有研究人員發(fā)現(xiàn)rVAＲ2可用于不同的循環(huán)腫瘤細(xì)胞捕獲。這些研究表明rVAＲ2結(jié)合腫瘤細(xì)胞具有廣譜性。 常用的幾種腫瘤靶向元件中，由于腫瘤存在異質(zhì)性以及其靶點(diǎn)在正常細(xì)胞也有一定水平表達(dá)，降低了現(xiàn)有腫瘤靶向方式的特異性和廣泛適用性。相比之下，rVAＲ2不僅可以實(shí)現(xiàn)廣泛的腫瘤靶向，且其在體內(nèi)的半衰期較長(zhǎng)，生產(chǎn)制備簡(jiǎn)單，有望成為新型腫瘤靶向工具應(yīng)用于臨床癌癥的靶向治療。 由于ofCS在惡性腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)rVAＲ2蛋白可以在體外及體內(nèi)特異性結(jié)合眾多來(lái)源于造血系統(tǒng)、上皮組織及間充質(zhì)的癌細(xì)胞，為其作為腫瘤治療藥物的靶向輸送載體提供了重要理論基礎(chǔ)。到目前為止，rVAＲ2蛋白攜帶毒素、抗體等藥物靶向腫瘤組織已經(jīng)表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，為腫瘤的靶向治療提供了新方法。
與現(xiàn)有腫瘤靶向元件相比，rVAＲ2 表現(xiàn)出良好的泛腫瘤靶向性及特異性，雖然在藥代動(dòng)力學(xué)、安全性以及針對(duì)不同腫瘤類型和形式的精準(zhǔn)遞送方面，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究及優(yōu)化，并尋求在臨床上的驗(yàn)證，但其具有作為一種廣泛適用的腫瘤靶向方法應(yīng)用于腫瘤治療的潛力。
參考文獻(xiàn)：
JIANG Jin-lu, PAN Hai-feng, YU Si-yuan, LI Ting-dong, GE Sheng-xiang. Recombinant Malaria Protein rVAR2 and Its Application in Tumor-targeted Therapy. Journal of Chinese Biotechnology, 2023, 43(6): 69-75 doi:10.13523/j.cb.2301003