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SHP2分子鑒定、重組表達(dá)及免疫學(xué)研究
SHP2分子鑒定、重組表達(dá)及免疫學(xué)研究
發(fā)表時(shí)間:2024-01-08
摘要:
高等脊椎動(dòng)物的蛋白酪氨酸磷酸酶
SHP2(SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2)
由
ptpn11
基因編碼
,
催化酪氨酸殘基去磷酸化
,
與其他能催化酪氨酸磷酸化的蛋白酪氨酸激酶共同調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)多種信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)。以往研究表明
,
SHP2
在高等脊椎動(dòng)物
T
細(xì)胞和
B
細(xì)胞的激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著重要作用。
蛋白酪氨酸磷酸酶
(protein tyrosine phosphatases
,
PTPs)
具有催化蛋白酪氨酸殘基去磷酸化的功能
,
與能夠催化蛋白酪氨酸磷酸化的蛋白酪氨酸激酶
(protein tyrosine kinases
,
PTKs)
作用相反。在兩者的共同作用下
,
蛋白酪氨酸殘基發(fā)生可逆磷酸化
,
從而可以調(diào)節(jié)細(xì)胞膜酶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
,
對(duì)生物的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要意義。研究表明
PTKs
主要與致癌和促腫瘤活性相關(guān)
,
而
PTPs
通常在各種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞中發(fā)生突變或異?;罨?/span>
,
表明其正常功能的維持會(huì)對(duì)腫瘤的發(fā)展起一定的抑制作用。蛋白酪氨酸磷酸酶
SHP2
是
PTP
家族中的一員
,
也是第一個(gè)被證實(shí)的原癌基因
,
廣泛表達(dá)于各種組織中
,
參與多種生物學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)
,
是脊椎動(dòng)物發(fā)育中不可缺少的胞內(nèi)非受體型
PTP
。人類(lèi)
SHP2
蛋白由
ptpn11
基因編碼
,
其氨基酸序列具有一個(gè)
N
端
Src
同源
2 (N-terminal Src homology 2
,
N-SH2)
結(jié)構(gòu)域、一個(gè)與
N-SH2
結(jié)構(gòu)域相鄰的
C-SH2
結(jié)構(gòu)域和一個(gè)跨度比較大的
PTP
結(jié)構(gòu)域。在
SHP2
分子的
C
端有兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)
(Y542
與
Y580)
和一個(gè)富含脯氨酸基序的尾部。
N-SH2
結(jié)構(gòu)域是一種構(gòu)象開(kāi)關(guān)
,
在正常生理?xiàng)l件下
,
SHP2
的
N-SH2
結(jié)構(gòu)域與其自身的
PTP
結(jié)構(gòu)域相結(jié)合
,
抑制其磷酸酶活性。然而
,
SHP2
如果通過(guò)其
SH2
結(jié)構(gòu)域與酪氨酸磷酸化生長(zhǎng)因子受體或接頭蛋白結(jié)合則會(huì)導(dǎo)致這種分子內(nèi)相互作用被破壞
,
使其
PTP
結(jié)構(gòu)域上的催化活性中心暴露
,
從而激活其磷酸酶活性。通過(guò)串聯(lián)的
SH2
結(jié)構(gòu)域識(shí)別雙磷酸化的配體是該開(kāi)關(guān)的組成部分
;
而
C
端
SH2
結(jié)構(gòu)域雖然有助于提高結(jié)合能和特異性
,
但它被激活后并不能直接起作用。
SHP2
是一種分布廣泛的酪氨酸磷酸酶
,
作為轉(zhuǎn)導(dǎo)因子參與細(xì)胞內(nèi)由各種生長(zhǎng)因子、激素或細(xì)胞因子介導(dǎo)的重要的信號(hào)通路。如
SHP2
可以促進(jìn)小
GTP
結(jié)合蛋白
(Rat sarcoma
,
Ras)/
絲裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase
,
MAPK)
途徑激活
,
而
Ras/MAPK
通路對(duì)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡起著重要作用。當(dāng)細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子的刺激后
,
SHP2
作為正調(diào)控因子促進(jìn)受體酪氨酸激酶激活的下游細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶
(extracellular regulated protein kinases
,
Erk)/MAPK
信號(hào)通路
,
也可以增強(qiáng)由細(xì)胞因子
IL-21
激活的細(xì)胞增殖過(guò)程中
ERK1/2
信號(hào)傳導(dǎo)活性。體外實(shí)驗(yàn)證明
,
SHP2
也能夠通過(guò)正向調(diào)控絲
/
蘇氨酸蛋白激酶
Akt (serine/threonine protein kinases Akt
,
Akt)
和
Erk1/2
信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。
SHP2
在導(dǎo)致
Erk
激活的各種促有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起著正調(diào)控作用
,
但也有研究發(fā)現(xiàn)
SHP2
在介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)和下游
c-Jun
氨基端激酶
(c-Jun NH2-terminal kinases
,
JNK)
信號(hào)通路的激活方面具有負(fù)調(diào)控作用。這也是酪氨酸磷酸酶
SHP2
在介導(dǎo)
Erk
和
JNK
、
MAPK
活化中具有負(fù)調(diào)控作用的第一個(gè)證據(jù)。另外
,
SHP2
在高等動(dòng)物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)中也發(fā)揮著重要作用。
Hoff
等發(fā)現(xiàn)
SHP-2
在
T
細(xì)胞受體
(T cell receptor
,
TCR)
介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起重要作用
,
促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的分泌、趨化因子誘導(dǎo)的遷移以及活化細(xì)胞的凋亡。
七鰓鰻
(Petromyzoniformes)
作為目前世界上僅存的最原始無(wú)頜類(lèi)脊椎動(dòng)物之一
,
承接了從無(wú)脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物的進(jìn)化歷程
,
被稱(chēng)為
“活化石”。由于其在進(jìn)化上的特殊地位
,
七鰓鰻成為研究脊椎動(dòng)物起源與進(jìn)化的關(guān)鍵物種。研究證明
,
在七鰓鰻體內(nèi)不僅存在著先天性免疫
,
同時(shí)存在著適應(yīng)性免疫
,
而七鰓鰻的適應(yīng)性免疫不同于高等脊椎動(dòng)物。高等脊椎動(dòng)物的適應(yīng)性免疫依賴(lài)于免疫球蛋白
(Ig)
及
TCR
和
B
細(xì)胞受體
(BCR)
分子介導(dǎo)
,
七鰓鰻的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)則是由可變淋巴受體
(variable lymphocyte receptors
,
VLR)
介導(dǎo)。在無(wú)頜類(lèi)脊椎動(dòng)物中
,
其適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中最顯著的特征是使用富含亮氨酸的重復(fù)模塊來(lái)組裝可變淋巴細(xì)胞受體基因
(VLRA
、
VLR B
和
VLRC)
。為了更加清晰地了解無(wú)頜類(lèi)脊椎動(dòng)物是否存在作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答信號(hào)傳導(dǎo)的重要調(diào)控因子
SHP2
,
本研究在日本七鰓鰻
(Lampetra japonica)
中克隆并鑒定了與高等脊椎動(dòng)物
SHP2
同源的分子
,
研究
SHP2
在日本七鰓鰻免疫應(yīng)答過(guò)程中的作用
,
揭示
SHP2
家族的系統(tǒng)發(fā)生
,
為探索高等脊椎動(dòng)物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的早期發(fā)生及其進(jìn)化歷程提供一定的線索。
來(lái)自遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、大連工業(yè)大學(xué)的研究人員通過(guò)
PCR
擴(kuò)增獲取其
Lja-SHP2
開(kāi)放閱讀框序列,并構(gòu)建到原核表達(dá)載體
pET-32a
中,成功在大腸桿菌中實(shí)現(xiàn)重組蛋白表達(dá)并制備了其兔源多克隆抗體。用混合菌免疫刺激日本七鰓鰻后,通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量
PCR
和免疫印跡方法檢測(cè)了
Lja-SHP2
在日本七鰓鰻免疫相關(guān)組織中
mRNA
和蛋白水平表達(dá)譜。結(jié)果顯示,混合菌免疫刺激后,
Lja-SHP2 mRNA
和蛋白表達(dá)在外周血白細(xì)胞和髓樣小體中無(wú)顯著變化,而在鰓組織中顯著性上調(diào)
(P<0.05)
,說(shuō)明
Lja-SHP2
在混合菌刺激后主要參與了鰓組織的免疫應(yīng)答反應(yīng)。為了進(jìn)一步探究
Lja-SHP2
與淋巴細(xì)胞亞群免疫應(yīng)答反應(yīng)的相關(guān)性,本研究分別使用
B
細(xì)胞有絲分裂原脂多糖
(lipopolysaccharide
,
LPS)
和
T
細(xì)胞的有絲分裂原植物凝集素
(phytohemagglutinin
,
PHA)
免疫刺激日本七鰓鰻。經(jīng)
LPS
免疫刺激后,與對(duì)照組相比,白細(xì)胞中
Lja-SHP2
蛋白表達(dá)顯著上調(diào),鰓組織和髓樣小體沒(méi)有顯著性差異表達(dá)
;
但經(jīng)
PHA
免疫刺激后,與對(duì)照組相比,白細(xì)胞、鰓組織和髓樣小體
3
種組織中
Lja-SHP2
均有上調(diào),尤其在白細(xì)胞中上調(diào)最為顯著,大約是對(duì)照組的
2.5
倍,說(shuō)明
Lja-SHP2
參與了日本七鰓鰻由
PHA
介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。由于
PHA
能刺激日本七鰓鰻鰓組織中
VLRA +
淋巴細(xì)胞的活化,這表明
Lja-SHP2
可能參與了
PHA
介導(dǎo)的
VLRA +
淋巴細(xì)胞亞群的免疫應(yīng)答反應(yīng)。
SDS-PAGE檢測(cè)Lja-SHP2的重組表達(dá)、可溶性及純化結(jié)果
Lja-SHP2多克隆抗體效價(jià)與特異性檢測(cè)
Lja-SHP2 mRNA和蛋白質(zhì)在各免疫相關(guān)組織中的相對(duì)表達(dá)量
SHP2作為蛋白酪氨酸磷酸酶家族成員之一
,
參與多條信號(hào)通路
,
如
RAS/MAPK通路、PI3K/AKT通路及JAK/STAT通路等
,
不僅為脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育所必需
,
而且也參與多種組織特異性細(xì)胞的增殖、分化和凋亡的調(diào)控。
SHP2也是一種特殊的蛋白酪氨酸磷酸酶
,
它既可以作為正調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
,
也可以在特定條件下發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)
,
與正常
T細(xì)胞相比
,
在缺失
ptpn11的T細(xì)胞中Erk激酶活化受到阻礙;表明SHP2通過(guò)調(diào)節(jié)Erk途徑促進(jìn)TCR信號(hào)傳導(dǎo)
,
是
pre-TCR和TCR促進(jìn)T細(xì)胞成熟和增殖的常用信號(hào)傳感器。另外
,
SHP2通過(guò)介導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)育和功能參與多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑
,
可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子依賴(lài)性粒細(xì)胞生成
,
也是嗜酸性粒細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。
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