單克隆抗體在炎癥性腸病領(lǐng)域的臨床應(yīng)用

發(fā)表時(shí)間：2024-01-03

炎癥性腸?。?/span>inflammatory bowel disease，IBD）是一種非特異性的慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。?/span>Crohn's disease，CD）。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，傾向于環(huán)境、飲食、微生物作用于遺傳易感的宿主觸發(fā)異常免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致腸道慢性炎癥。目前認(rèn)為，IBD發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)包括：微生物失調(diào)及腸道通透性增加，使激活的吞噬細(xì)胞分泌更高水平的促炎細(xì)胞因子；腸道淋巴組織中的CD4+ T細(xì)胞分化為能進(jìn)入循環(huán)并聚集于腸道組織促進(jìn)炎性反應(yīng)的Th1和Th17細(xì)胞。
IBD目前尚未發(fā)現(xiàn)根治手段，當(dāng)前臨床的主要目的是減輕炎癥活動(dòng)、維持緩解、降低復(fù)發(fā)率及手術(shù)率。隨著免疫學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素12/23（interleukin-12/23，IL-12/23）、白細(xì)胞黏附因子等表達(dá)升高常見于IBD疾病活動(dòng)期，阻斷以上細(xì)胞因子可有效阻止下游炎性反應(yīng)以及白細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的腸黏膜損傷。相對(duì)于5-氨基水楊酸類、激素等傳統(tǒng)藥物，單克隆抗體生物制劑因其更為高效和良好的安全性而成為IBD的新型藥物選擇。
抗TNF-α單克隆抗體
靶向TNF-α在臨床上廣泛應(yīng)用已將近25年，目前用于IBD的抗TNF-α的抗體包括英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA）以及戈利木單抗（golimumab）和賽妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）。
抗TNF-α單克隆抗體提高了IBD的臨床緩解率，降低了疾病活動(dòng)度和手術(shù)率，改善了患者的生活質(zhì)量。作為第一種獲批上市的抗TNF-α單克隆抗體，英夫利昔單抗（IFX）可用于CD和UC，起效較快，誘導(dǎo)和維持緩解效果顯著，此外，英夫利昔單抗（IFX）對(duì)瘺管型CD以及IBD合并的腸外表現(xiàn)療效確切。阿達(dá)木單抗（ADA）為皮下注射的全人源化IgG單克隆抗體，免疫原性相對(duì)較低，使用方便、療效穩(wěn)定，但起效較英夫利昔單抗（IFX）慢，目前在我國(guó)僅批準(zhǔn)用于CD。由于此類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和抗藥物抗體的產(chǎn)生，近1/3的患者對(duì)抗TNF-α單克隆抗體原發(fā)性失應(yīng)答，另外1/3的患者在維持治療期間出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答。雖然抗TNF-α單克隆抗體具有可接受的安全性，但這類藥物已被證明會(huì)增加感染和惡性腫瘤的發(fā)生概率。因此，抗TNF-α抗體在IBD的臨床應(yīng)用仍有其不足之處。
抗IL-12/23單克隆抗體
IL-12（由p40和P35亞基組成）和IL-23（由p40和P19亞基組成）屬于促炎因子，兩者在IBD發(fā)生、發(fā)展過程中具有多重作用。然而，近年越來(lái)越多的證據(jù)表明，與IL-12相比，IL-23才是導(dǎo)致腸道炎癥的主要因素，這使IL-23的P19亞基成為另一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。
烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是一種全人源IgG型單抗，通過阻斷IL-12和IL-23共有的p40亞基來(lái)阻止其介導(dǎo)的Th1和Th2免疫反應(yīng)以及下游炎癥因子激活。作為新近被廣泛應(yīng)用的生物制劑，UST具有較快的起效速度、確切的療效、較低的免疫原性及良好的長(zhǎng)期安全性等優(yōu)勢(shì)。
瑞莎珠單抗（risankizumab）、布雷庫(kù)單抗（brazikumab）及米吉珠單抗（mirikizumab）三類新型生物制劑均為特異性靶向IL-23亞基P19的單克隆抗體，在抑制腸道炎癥的同時(shí)不會(huì)干擾IL-12參與介導(dǎo)的包括宿主免疫和惡性腫瘤監(jiān)視在內(nèi)的免疫反應(yīng)，因此理論上具有更好的療效及安全性。臨床研究已初步證實(shí)了這一點(diǎn)：一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在中重度CD患者中，瑞莎珠單抗（risankizumab）相比安慰劑在第12周具有較高的臨床緩解率（31%與15%，P=0.048 9）以及較低的總體不良事件發(fā)生率（77%與82%）；一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究表明，在使用抗TNF-α失敗的CD患者中，使用布雷庫(kù)單抗（brazikumab）的患者在第8周臨床緩解率高于安慰劑組（49.2%與26.7%，P=0.010），而不良事件發(fā)生率差異不大（67.8%與68.3%）。針對(duì)米吉珠單抗（mirikizumab）的Ⅱ期臨床研究也顯示了其在UC和CD患者中具有較好的療效和安全性。
白細(xì)胞遷移到腸道組織中是IBD腸道炎癥發(fā)生和持續(xù)的關(guān)鍵，這個(gè)過程依賴于內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子與白細(xì)胞表面的整合素（由α和β亞單位構(gòu)成）的特異性結(jié)合。α4β1整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecules，VCAM-1）結(jié)合；α4β7整合素與腸內(nèi)皮細(xì)胞的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子（mucus membrane address element cell adhesion molecule 1，MAdCAM-1）結(jié)合；αEβ7整合素與黏膜上皮細(xì)胞的E-鈣黏蛋白結(jié)合。
那他珠單抗通過靶向整合素α4亞基從而阻斷α4β1和α4β7整合素與VCAM-1和MAdCAM-1的結(jié)合。盡管那他珠單抗在CD中具有較高的臨床反應(yīng)率，但有引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）的風(fēng)險(xiǎn)，因此那他珠單抗在十余年前逐漸退出市場(chǎng)。
維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）是人源性抗α4β7整合素的IgG1型單克隆抗體，該制劑不干擾α4β1與VCAM-1之間的相互作用，因此不影響免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)執(zhí)行免疫監(jiān)視功能的過程，從而避免PML的發(fā)生。相較于其他生物制劑，VDZ具有腸道高選擇性，對(duì)促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)效果較好，無(wú)明顯全身性免疫抑制作用，感染及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較低，且成本較低，但起效較慢。
另外兩種新型抗白細(xì)胞黏附類藥物etrolizumab（靶向β7亞單位）和ontamalimab（SHP647、PF-00547659，抗MAdCAM-1單抗）目前也已進(jìn)入臨床研究階段?，F(xiàn)有的臨床研究提示這兩種藥物均對(duì)UC有效，安全性和耐受性良好，具有良好的應(yīng)用前景。
各種單克隆抗體藥物通過靶向IBD發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮治療作用，具有良好的療效和安全性，而在任何一款單克隆抗體藥物上市之前都會(huì)歷經(jīng)無(wú)數(shù)次的臨床前和臨床研究。普健生物作為武漢國(guó)家生物產(chǎn)業(yè)基地指定的唯一光谷抗體發(fā)現(xiàn)與篩選公共服務(wù)平臺(tái)，在蛋白抗體領(lǐng)域擁有超過15年的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累，基于完善的五大蛋白表達(dá)系統(tǒng)和三大核心技術(shù)路線，能提供從抗原制備，到抗體生產(chǎn)，標(biāo)記，檢測(cè)，測(cè)序一站式服務(wù)，加速抗體藥物研發(fā)進(jìn)程。

英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA）、烏司奴單抗（ustekinumab，UST）和維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）也作為已被廣泛應(yīng)用于臨床的生物制劑，明顯地提高了患者的臨床緩解率和生活質(zhì)量，是目前應(yīng)用于IBD的主要單克隆抗體藥物。隨著分子生物學(xué)、現(xiàn)代免疫學(xué)、再生醫(yī)學(xué)及其他高新技術(shù)的發(fā)展，IBD的發(fā)病機(jī)制將被逐漸闡明，基于發(fā)病機(jī)制的新型藥物選擇作為IBD進(jìn)展的突破口，將會(huì)成為IBD患者的福音。

參考文獻(xiàn)
CHEN Xiaofen,CHEN Yuhan,MA Juan. Recent Strides in Novel Treatments for Inflammatory Bowel Disease[J]. Chinese General Practice,2023,26(27)：3349-3354.

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