心力衰竭是指心臟泵血能力不足，導(dǎo)致血流減慢、靜脈和肺部充血，或出現(xiàn)損傷心功能的變化。此病可發(fā)生在各年齡段，尤以老年人為常見，因其更易罹患冠狀動(dòng)脈疾病或心臟瓣膜病。與年齡相關(guān)的心臟變化也會(huì)降低心臟的工作效率，進(jìn)一步增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 心房利鈉肽（ANP）和腦利鈉肽（BNP）是NPR1受體的激動(dòng)劑，能通過引發(fā)血管舒張來治療心力衰竭。但重組ANP和BNP的半衰期較短，患者需住院接受持續(xù)輸注治療，因此長(zhǎng)效NPR1激動(dòng)劑的開發(fā)迫在眉睫。 2024年9月11日，再生元在《Nature》發(fā)表了一篇題為《Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone》的論文，介紹了他們開發(fā)的靶向NPR1的激動(dòng)型單克隆抗體REGN5381。該抗體能夠有效降低靜脈壓力，并持久改善心力衰竭患者和動(dòng)物模型的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。臨床試驗(yàn)顯示，單次注射100mg劑量的REGN5381可使健康成年人的收縮壓降低6-9 mmHg，效果持續(xù)3天，且耐受性良好。
這項(xiàng)研究對(duì)718,386人進(jìn)行了遺傳分析，發(fā)現(xiàn)NPR1功能喪失突變(LOF)與血壓升高和NT-proBNP升高相關(guān)，而功能增強(qiáng)突變(GOF)則與血壓降低相關(guān)。這些數(shù)據(jù)支持長(zhǎng)期激活NPR1在心力衰竭治療中的有益作用，確認(rèn)了NPR1作為治療心衰的有效靶點(diǎn)。
圖1. NPR1遺傳分析結(jié)果
REGN5381的體外活性 研究人員應(yīng)用VelocImmune技術(shù)篩選出了最優(yōu)的NPR1激動(dòng)抗體REGN5381。該抗體可以在沒有天然配體BNP和ANP時(shí)結(jié)合人類和食蟹猴的NPR1，并在有天然配體時(shí)進(jìn)一步增強(qiáng)結(jié)合力。同時(shí)，REGN5381不與NPR1的同源蛋白NRP2和NRP3結(jié)合。 REGN5381的激活機(jī)制 NPR1在體內(nèi)以二聚體形式存在，當(dāng)結(jié)合配體時(shí)，NPR1單體的膜外區(qū)會(huì)發(fā)生旋轉(zhuǎn)，形成一定夾角，進(jìn)入激活狀態(tài)。冷凍電鏡結(jié)果表明，即使在沒有配體的情況下，REGN5381也能通過結(jié)合NPR1，促使其單體膜外區(qū)旋轉(zhuǎn)并形成激活狀態(tài)。
圖2. REGN5381激活NPR1示意圖
動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn) 在基因改造小鼠模型中，注射1-50 mg/kg劑量的REGN5381后，收縮壓降低10-15 mmHg，降壓持續(xù)時(shí)間與劑量相關(guān)，劑量越大，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。在5 mg/kg劑量時(shí)，降壓效果已達(dá)到飽和。 類似的，在比格犬中，單次靜脈注射25 mg/kg的REGN5381降低了收縮壓、中心靜脈壓和肺動(dòng)脈壓，并增加了尿液中的cGMP水平。 食蟹猴實(shí)驗(yàn)中，靜脈注射25 mg/kg劑量的REGN5381持續(xù)降低了收縮壓10-15 mmHg，效果最長(zhǎng)可維持55天。此外，所有劑量組均顯示尿液cGMP增加及NT-proANP減少的情況。
圖3. 在小鼠模型中REGN5381能有效降低收縮壓并增加了尿液中的cGMP水平
人體實(shí)驗(yàn) 在48名健康成年人中，單次靜脈注射REGN5381有效降低了收縮壓（6-9 mmHg），并伴隨輕微的心率增加、脈壓縮小及搏出量下降。這些血流動(dòng)力學(xué)變化與尿液和血漿cGMP水平的持續(xù)升高相關(guān)，但尿量未見明顯變化。REGN5381耐受性良好，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)或劑量依賴性的生命體征和心電圖變化。最常見的不良反應(yīng)是體位性頭暈，且無明顯劑量依賴性。
圖4. 在人體實(shí)驗(yàn)中與安慰劑組相比，REGN5381能有效降低收縮壓
REGN5381是一種新型靶向NPR1的單克隆抗體，能夠模仿天然利鈉肽的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，提供長(zhǎng)期的靜脈壓下降效果。動(dòng)物和健康成人的研究表明，REGN5381可以有效降低收縮壓和靜脈壓，且不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重低血壓或尿量改變。其機(jī)制可能通過激活NPR1的全新構(gòu)象，減少心衰患者的靜脈充血和肺水腫，并改善心輸出量。與傳統(tǒng)療法相比，REGN5381具備更持久且特異性的治療潛力。盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但仍需進(jìn)一步研究以評(píng)估其在心力衰竭患者中的安全性和療效。
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