近日，發(fā)布于國際頂級期刊《Nature》的一項對阿爾茨海默病的新研究，這項題為“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”的研究指出，阿爾茨海默病根本原因與腦細胞中脂肪滴的積聚有關(guān)。

阿爾茨海默病最常見(jiàn)的解釋是由神經(jīng)細胞之間β-淀粉樣蛋白的積累引起的。另一種研究認為是儲存在神經(jīng)細胞內的tau蛋白質(zhì)形成的纏結。關(guān)于哪一種蛋白質(zhì)是“罪魁禍首”的爭論已經(jīng)持續了幾十年。β-淀粉樣蛋白的假說(shuō)目前處于領(lǐng)先地位，因為新近開(kāi)發(fā)的一些消除β-淀粉樣蛋白的新型抗體藥物在減緩阿爾茨海默病患者的記憶喪失方面顯示了適度效果。

該項研究第一作者、美國賓夕法尼亞大學(xué)的Michael Haney認為，這兩種爭論都忽略掉一個(gè)基本事實(shí)——脂肪滴在大腦中的影響。在最新的研究中，Haney團隊正在調查阿爾茨海默病最大的遺傳風(fēng)險因素:一種名為APOE的基因，其編碼的蛋白質(zhì)可以幫助脂肪進(jìn)出細胞。人體內存在A(yíng)POE基因的不同變體，分別是APOE2、3和4。其中，APOE2的致病風(fēng)險最小，而APOE4的致病風(fēng)險最大。

研究團隊使用了單細胞RNA測序技術(shù)，以確定哪些蛋白質(zhì)是在單個(gè)細胞中產(chǎn)生的。并通過(guò)相關(guān)的樣本研究發(fā)現，攜帶APOE4基因變體的人的大腦中免疫細胞某種酶的水平更高，這種酶的作用是增加這些細胞中的脂肪滴。隨后研究人員在培養皿中培養了這種被稱(chēng)為小膠質(zhì)細胞的大腦免疫細胞，使用的細胞來(lái)自攜帶APOE4或APOE3變異的活體細胞。將淀粉樣蛋白注入細胞會(huì )使它們積累脂肪，尤其是攜帶APOE4基因變體的細胞?；诖私Y果，研究團隊認為，在阿爾茨海默病中，淀粉樣蛋白的積累引發(fā)了脂肪的積累，這會(huì )導致神經(jīng)元內tau蛋白的積累，從而導致細胞死亡，引起記憶喪失和思維混亂的癥狀。

與此同時(shí)，另一項研究表明，超過(guò)3/4的阿爾茨海默病病例與有害的APOE基因變異有關(guān)。倫敦大學(xué)學(xué)院Dylan Williams團隊研究記錄了人們攜帶的APOE變體，并追蹤了他們的健康記錄。他們發(fā)現，攜帶一份或兩份其他基因變體的人患阿爾茨海默病的可能性幾乎是攜帶兩份APOE2基因變體的四倍。

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Protein:

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這些研究或將進(jìn)一步支持這些增加阿爾茨海默病風(fēng)險的基因往往與脂肪代謝或免疫系統有關(guān)，如果能夠干預這一分子途徑，或可對阿爾茨海默病領(lǐng)域帶來(lái)全新的變革！如果您也有相關(guān)領(lǐng)域內的蛋白抗體相關(guān)試劑需求，歡迎聯(lián)系027-65279366

參考文獻

Haney, M.S., Pálovics, R., Munson, C.N. et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7