前言

2008 年，5 月 25 日被歐洲甲狀腺協(xié)會(huì )（ETA）命名為世界甲狀腺日，旨在提高公眾對甲狀腺疾病的認識，促進(jìn)早期診斷和治療。目前全球約有超過(guò)20億人患有甲狀腺疾病，包括甲亢（Hyperthyroidism）、甲減（Hypothyroidism）、甲狀腺結節（Thyroid Nodules）和甲狀腺癌（Thyroid Cancer）等，甲狀腺功能異常會(huì )導致糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、骨質(zhì)疏松、不孕癥等多種健康問(wèn)題，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。盡管有16億人面臨甲狀腺疾病風(fēng)險，但這些疾病仍未得到足夠重視，因此提高對其的關(guān)注和預防至關(guān)重要。

什么促甲狀腺素受體（TSHR）？

甲狀腺是人體內非常重要的內分泌腺體，位于頸部前方，形狀像一只蝴蝶，覆蓋在氣管前方。它通過(guò)分泌甲狀腺激素（如T4和T3）來(lái)調節體內的新陳代謝，這些激素對于心臟、肌肉、消化系統和大腦的正常運作至關(guān)重要。而維持上述功能主要是甲狀腺激素通過(guò)甲狀腺細胞表面的促甲狀腺素受體（Thyrotropin receptor, Thyroid-stimulating hormone receptor, TSH receptor, TSHR）感知由垂體細胞分泌的促甲狀腺激素（Thyrotropin, Thyroid stimulating hormone, TSH）來(lái)實(shí)現的。

Fig 1.Location of thyroid gland in human body

促甲狀腺素受體（TSHR）的結構、功能及其作用

促甲狀腺素受體（Thyrotropin receptor, TSHR）是一種細胞表面糖蛋白受體，屬于A類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）超家族的LGR亞家族，并與Gs蛋白相連接。TSHR主要在甲狀腺組織中表達，但其mRNA和蛋白也存在于神經(jīng)組織、免疫細胞、眼肌、骨骼、脂肪細胞、紅細胞、卵巢和肝臟等部位。TSHR接受促甲狀腺激素（Thyrotropin, TSH）信號刺激后，啟動(dòng)偶聯(lián)信號通路，促進(jìn)下游效應基因的表達，刺激細胞生成甲狀腺激素（T4）和三碘甲狀腺激素（T3），對甲狀腺的生長(cháng)和功能至關(guān)重要。

人的TSHR基因位于染色體14q31，長(cháng)度為190,778bp，共有10個(gè)外顯子。前9個(gè)外顯子編碼胞外結構域，第10個(gè)外顯子編碼7個(gè)跨膜片段和胞質(zhì)內結構域的羧基末端區。TSHR基因編碼的全長(cháng)蛋白包含764個(gè)氨基酸殘基，分子量為87 kDa，包括胞外信號肽（SP, 1-20aa），富含亮氨酸重復結構域（LRR, 100-271aa），鉸鏈區（Hinge, 280-410aa），跨膜結構域（TMD, 414-682aa）和胞漿內結構域CD（682-764aa）。TSH結合在LRR和鉸鏈區域之間，觸發(fā)構象變化，使跨膜受體區域重排，向胞內效應器傳遞信號。

甲狀腺細胞中的大多數TSHR被切割為A和B（或α和β）兩個(gè)亞基，A為胞外部分，B為胞內大部分，二者通過(guò)二硫鍵交聯(lián)。胞外α亞基具有TSH結合位點(diǎn)，與TSH或刺激性自身抗體結合時(shí)，構象變化導致TSHR激活，從而啟動(dòng)細胞內β亞基偶聯(lián)的下游信號通路。為了保證功能完整，TSHR還需要經(jīng)過(guò)N-鏈糖基化、棕櫚?；推渌g后修飾。此外，TSHR α亞基可以從β亞基中解離出來(lái)，成為抗原，進(jìn)一步被免疫系統識別并產(chǎn)生自身抗體。

Fig 2.The genomic features and protein structure of thyroid stimulating hormone receptor (TSHR).

促甲狀腺素受體（TSHR）研究意義以及相關(guān)研究進(jìn)展

隨著(zhù)對TSHR特性的進(jìn)一步了解，相關(guān)藥物研究也在同步展開(kāi)，主要集中在抗體治療、小分子抑制劑、疫苗和放射性碘治療等領(lǐng)域。例如，從Graves病患者中分離出的刺激型促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）M22，具有強大的甲狀腺激素刺激活性，有望替代重組人TSH蛋白，用于甲狀腺癌患者的治療。另一種從自身免疫性甲減患者中分離出的阻斷型促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）K1-70，具有抑制TSHR刺激的活性，可作為新型抗甲狀腺藥物。

Fig 3.Comparison of complex structures of TSH, M22 and K1-70 proteins with TSHR and Gs proteins

促甲狀腺素受體（TSHR）在甲狀腺功能調節及相關(guān)疾病中至關(guān)重要。TSHR的異常激活或失調與多種疾病有關(guān)，如Graves?。℅D）患者產(chǎn)生自身抗體激活TSHR，導致甲亢，并可能發(fā)展為Graves眼?。℅O），引起眼部肌肉腫脹。TSHR功能失調也會(huì )影響甲狀腺激素生成，引發(fā)甲減。橋本?。℉ashimoto's disease）患者產(chǎn)生抑制TSHR的抗體，可導致甲狀腺功能減退。因此TSHR的表達在某些甲狀腺結節和癌癥中的變化可以作為診斷和預后的指標。

寫(xiě)在文末

TSHR的致病機制復雜，其異常激活或失調可引發(fā)多種甲狀腺疾病。但隨著(zhù)大數據和人工智能技術(shù)在醫療領(lǐng)域的應用，個(gè)性化醫療和精準醫學(xué)的理念將更加深入人心。通過(guò)持續的科學(xué)探索和創(chuàng )新，我們將更好地應對這些甲狀腺疾病的公共健康挑戰。未來(lái)，其他復雜疾病的研究和治療也將受益于多學(xué)科交叉的研究模式，為全球健康事業(yè)帶來(lái)新的希望和突破。我們期待這些研究成果能盡快造福更多患者，推動(dòng)醫學(xué)科學(xué)邁向新的高度。

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