禮來(lái)替爾泊肽Tirzepatide在中國獲批，開(kāi)啟減重藥物新紀元。2024年7月19日，禮來(lái)穆峰達®（Tirzepatide替爾泊肽注射液）獲國家藥監局批準用于長(cháng)期體重管理，成為首個(gè)獲批的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑。替爾泊肽Tirzepatide通過(guò)調節食欲減少食物攝入，顯著(zhù)降低體重和脂肪。適用于BMI≥28 kg/m2的肥胖者，或BMI≥24 kg/m2且伴有高血壓、血脂異常、高血糖等合并癥的超重者。這是禮來(lái)在中國肥胖治療領(lǐng)域的首個(gè)創(chuàng )新藥物。

                                                                        Fig 1.Lilly's Mounjaro? (tirzepatide) injection

                                                                                           替爾泊肽以及其作用機制

替爾泊肽（Tirzepatide）是一種由多種氨基酸組成的多肽，能夠同時(shí)激活兩種重要的腸促胰素受體—葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽受體（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor, GIPR）和胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon-like Peptide-1 Receptor, GLP-1R）。

                                                                               Fig 2.Tilpotide structural formula

具體來(lái)說(shuō)，替爾泊肽將這兩種受體的激動(dòng)作用整合到一個(gè)單分子中，從而發(fā)揮雙重作用。它通過(guò)激活GIPR，主要作用于胰腺，促進(jìn)胰島素的分泌；同時(shí)，激活GLP-1R，通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高糖素釋放，幫助控制血糖水平。替爾泊肽能夠增強第一和第二階段的胰島素分泌，在高血糖狀態(tài)下尤為重要，增加胰島β細胞對葡萄糖的敏感性，從而提高胰島素的合成和釋放；在低血糖狀態(tài)下，替爾泊肽還能增加胰高糖素的釋放，以維持血糖平衡，這使得替爾泊肽在調節血糖方面更為全面和有效。此外，替爾泊肽還具有顯著(zhù)的減重效果，主要是由于它能夠減少饑餓感和降低食物攝入量，這種作用通過(guò)激活GLP-1R來(lái)實(shí)現，該受體在中樞神經(jīng)系統中廣泛表達，并能調節能量平衡。替爾泊肽還可能對肝臟和肌肉等其他組織產(chǎn)生間接影響，從而帶來(lái)額外的益處。

                                                                                 Fig 3.Tirzepatide Mechanism of action

                                                                                 全面超越司美格魯肽（Simeglutide）？

近年來(lái)，諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide）憑借其顯著(zhù)的降糖和減重效果，成為2型糖尿病和肥胖管理的明星藥物。司美格魯肽通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素釋放和減緩胃排空，有效控制血糖和減少體重。其品牌Ozempic和Wegovy在市場(chǎng)上的銷(xiāo)售額持續增長(cháng)，預計2023年Ozempic的銷(xiāo)售額將達到125億美元。然而，替爾泊肽（Tirzepatide）的出現可能會(huì )改變這一格局。在2022年和2023年的臨床試驗中，替爾泊肽在減重效果上顯著(zhù)優(yōu)于司美格魯肽。SURMOUNT-1試驗中，替爾泊肽15mg組的平均減重達22.5%，而司美格魯肽為15%。在SURMOUNT-2試驗中，替爾泊肽10mg和15mg組的減重效果分別為13.4%和15.7%，遠超司美格魯肽的9.6%。

                 Fig 4.Effect of Once-Weekly Tirzepatide, as Compared with Placebo, on Body Weight

發(fā)表于JAMA Intern Med上Semaglutide vs Tirzepatide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity研究中也表明使用替爾泊肽（Tirzepatide）的超重或肥胖成人比使用司美格魯肽（Semaglutide）的患者更可能實(shí)現顯著(zhù)的減重效果。替爾泊肽（Tirzepatide）組在3、6、12個(gè)月時(shí)的體重減輕幅度均顯著(zhù)大于司美格魯肽（Semaglutide）組。盡管兩種藥物在胃腸道不良事件的發(fā)生率上沒(méi)有顯著(zhù)差異，但替爾泊肽（Tirzepatide）在體重管理方面表現出更大的潛力。

Fig 5.Treatment Effects Comparing Tirzepatide to Semaglutide for All Patients, Patients With Type 2 Diabetes (T2D), and Patients Without T2D

                                                                                        如火如荼的GLP-1R減肥藥賽道

GLP-1引發(fā)的減肥趨勢風(fēng)靡全球，推動(dòng)了一個(gè)超過(guò)1000億美元的市場(chǎng)空間的快速擴展。減肥藥市場(chǎng)上的競爭愈演愈烈，各大制藥巨頭紛紛布局，諾和諾德（Novo Nordisk）旗下：司美格魯肽（Semaglutide）、利拉魯肽（Liraglutide），禮來(lái)公司（Eli Lilly）旗下： 替爾泊肽（Tirzepatide)、德格列凈（Dulaglutide），阿斯利康（AstraZeneca）旗下：艾塞那肽（Exenatide）等。從GLP-1R單靶點(diǎn)到GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)、GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)、GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)，再到GLP-1R/GCGR/GIPR三靶點(diǎn)和以及最新的GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶點(diǎn)。這種不斷迭代的創(chuàng )新不僅提升了新藥研發(fā)的門(mén)檻，也為患者提供了更加多樣和高效的治療選擇。未來(lái)，隨著(zhù)更多創(chuàng )新藥物的問(wèn)世，減肥藥市場(chǎng)將繼續繁榮，為全球肥胖和相關(guān)健康問(wèn)題帶來(lái)新的解決方案。

                                                                                            佰樂(lè )博生物&AntibodySystem

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