固有免疫應答是宿主識別與抵抗病原體感染的第一道防線(xiàn)，對激活適應性免疫進(jìn)而清除病原體至關(guān)重要。位于細胞膜表面、內體或細胞質(zhì)的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRRs)通過(guò)識別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)或宿主損傷相關(guān)分子模式(damageassociated molecular patterns，DAMPs)啟動(dòng)固有免疫應答抑制病原體的感染。作為固有免疫的重要組成部分，細胞焦亡是一種由 Gasdermin (GSDM)家族蛋白活化介導的新型程序性細胞死亡，在清除內源病變或外源感染過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

什么是細胞焦亡

細胞焦亡是一種由Gasdermin家族蛋白介導的新型程序性細胞死亡。當宿主細胞感應病原體感染或其他危險信號時(shí)，Gasdermin 家族蛋白被切割活化并誘導細胞焦亡。細胞焦亡過(guò)程往往伴隨大量炎性細胞因子釋放，這些炎性細胞因子在宿主清除病原體過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要作用。

關(guān)鍵蛋白Gasdermin

Gasdermin家族包含六個(gè)成員： GSDMA 、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME(又稱(chēng) DFNA5)

和PJVK(又稱(chēng) DFNB59)。除PJVK外，GSDMA-E均由功能保守的N端結構域(GSDM-NT)和C端結構域(GSDM-CT)組成。GSDM-NT能夠結合細胞膜酸性磷脂或線(xiàn)粒體心磷脂，并在膜上多聚化形成孔洞以誘導細胞焦亡。大量研究結果顯示革蘭氏陰性菌主要通過(guò)激活炎癥小體(inflammasome)進(jìn)而切割活化GSDMD以觸發(fā)細胞焦亡。

炎癥小體包括經(jīng)典炎癥小體和費經(jīng)典炎癥小體。經(jīng)典炎癥小體主要由Caspase-1、胞質(zhì)內的

模式識別受體(NLRP3、NLRC4、NLRP1、AIM2、Pyrin等)和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis-associated Speck-like Protein，ASC)組成。經(jīng)典炎癥小體組裝后激活Caspase-1進(jìn)而切割GSDMD，釋放GSDMD-NT導致細胞焦亡。與此同時(shí)，Caspase-1切割活化IL-1β和白介素18(IL-18)等促炎癥因子，招募免疫細胞，清除外源病原體或內源病變。

非經(jīng)典炎癥小體由病原菌感染條件下釋放脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)至胞內直接結合并激活Caspase-4/5/11，活化的Caspase-4/5/11切割 GSDMD形成具有成孔活性的GSDMD-N 端結構域并誘導細胞焦亡。

近年來(lái)，不依賴(lài)于炎癥小體介導的細胞焦亡通路的活化機制相繼報道。包括，細胞凋亡通路的執行蛋白Caspase-3能夠切割GSDME，釋放GSDME-NT，促使細胞凋亡轉變?yōu)榧毎雇?；GSDMD 能夠被中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，ELANE)和組織蛋白酶G(cathepsin G，CatG)切割活化，引起細胞焦亡；殺傷細胞釋放顆粒酶 B(granzyme B，GZMB)直接切割腫瘤細胞GSDME觸發(fā)腫瘤細胞焦亡；耶爾森菌(Yersinia)分泌的外膜蛋白J(Yersinia outer protein J，YopJ)抑制轉化生長(cháng)因子β激活激酶 1 (transforming growth factor-β-activated Kinase 1，TAK1)，激活RIPK1/Caspase-8復合體，活化的Caspase-8切割GSDMD導致細胞焦亡；族鏈球菌(Group A Streptococcus，GAS)感染過(guò)程中釋放的效應蛋白鏈球菌熱源性外毒素B (Streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB)，一種胱氨酸蛋白酶，直接剪切宿主GSDMA誘導細胞焦亡等等。這些研究進(jìn)一步拓展和突出了細胞焦亡在抗感染和抗腫瘤領(lǐng)域的功能。

病原體抑制細胞焦亡的新策略

Novel strategies for pyroptosis suppression by pathogen

病原體在與宿主長(cháng)期“博弈”過(guò)程中進(jìn)化出多種抑制細胞焦亡的策略，主要包括：

(1) 逃逸炎癥小體識別；

病原體可從抑制模式識別受體激活和表達、抑制炎癥小體組裝等方面逃逸宿主炎癥小體識別。干擾宿主炎癥小體對病原體的識別已經(jīng)成為細菌發(fā)生免疫逃逸的新策略，對于增強細菌的毒力并建立有效的感染至關(guān)重要。

(2) 重編程病原體自身代謝抑制炎癥小體活化；

巨噬細胞 (macrohages) 是免疫系統中的重要細胞，能夠吞噬和消滅病原體，巨噬細胞表面的酪氨酸激酶受體VEGFR3與AMPK形成的信號軸能整合糖代謝、炎癥小體活化、細胞焦亡和吞噬清除細菌的功能。

(3) 分泌效應蛋白抑制炎性 Caspase的活性；

病原體分泌的效應蛋白能夠直接與Caspase相互作用并抑制其活性從而阻斷炎癥小體介導的細胞焦亡。

(4) 抑制Gasdermin的活化；

Gasdermin 家族蛋白是細胞焦亡的關(guān)鍵執行蛋白，病原體可以直接抑制該家族蛋白的活性和表達而抑制細胞焦亡。

(5) 抑制GSDM-NT的成孔功能。

泛素化是一種能夠調節多種細胞功能的翻譯后修飾，由活化酶E1，結合酶E2 和連接酶E3 催化完成。泛素化不僅能夠靶向底物蛋白以26S蛋白酶體依賴(lài)的方式使其降解，還在調節先天性和適應性免疫反應以及免疫耐受方面具有關(guān)鍵作用。一些病原體已進(jìn)化出復雜的機制以逃避或抵消泛素依賴(lài)的宿主反應，其中由病原體編碼的 E3 泛素連接酶和去泛素化酶在病原體-宿主細胞相互作用中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

Novel strategies for pyroptosis suppression by pathogen

細胞焦亡是機體抵抗病原體感染的一種重要天然免疫反應，而病原體在宿主免疫系統的壓力下進(jìn)化出了適應性策略來(lái)抑制細胞焦亡以實(shí)現持續感染。病原體逃逸細胞焦亡的相關(guān)研究有助于進(jìn)一步了解病原體-宿主相互作用機制，為開(kāi)發(fā)新型抗感染治療策略奠定了重要理論基礎。