線(xiàn)粒體是由原核生物α-變形菌進(jìn)化而來(lái)的存在于大多數真核細胞中的一種功能多樣的細胞器，由線(xiàn)粒體外膜和內膜、線(xiàn)粒體膜間隙、線(xiàn)粒體內膜嵴以及線(xiàn)粒體基質(zhì)五種不同結構組成。線(xiàn)粒體是真核細胞代謝和合成的中心，也是動(dòng)物細胞中除細胞核之外唯一攜帶基因組的細胞器。

mtDNA是一個(gè)環(huán)狀DNA，能編碼氧化磷酸化復合物形成所需的13種蛋白質(zhì)、22種轉運RNA和2種線(xiàn)粒體RNA翻譯所需的核糖體RNA。作為細胞能量代謝和合成的中心，線(xiàn)粒體通過(guò)氧化磷酸化過(guò)程產(chǎn)生ATP以維持細胞內能量穩態(tài)，同時(shí)代謝中間產(chǎn)物則是生物合成途徑的重要參與者。此外，線(xiàn)粒體通過(guò)釋放mtDNA、mtROS和代謝產(chǎn)物等參與調節包括細胞能量代謝、細胞命運決定和免疫反應在內的多種細胞生物學(xué)過(guò)程。越來(lái)越多的研究也表明線(xiàn)粒體功能障礙與包括自身免疫性疾病在內的多種疾病發(fā)生有關(guān)，而且功能異常的線(xiàn)粒體是細胞惡性轉化的驅動(dòng)力。

腫瘤微環(huán)境中包括腫瘤細胞和免疫細胞在內的多種細胞的線(xiàn)粒體功能異常是癌癥發(fā)生、發(fā)展和轉移的重要原因。為此，來(lái)自浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院、溫州大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院等機構的研究人員圍繞線(xiàn)粒體生物學(xué)與抗腫瘤免疫應答之間的關(guān)系闡明了線(xiàn)粒體在腫瘤-宿主互作中的核心作用，為開(kāi)發(fā)靶向線(xiàn)粒體的抗腫瘤免疫治療策略提供了深入見(jiàn)解。

線(xiàn)粒體調控免疫細胞活化、增殖和分化

不同種類(lèi)和不同表型的免疫細胞具有特定的代謝需求，其活化狀態(tài)受到多條信號通路調控。線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)和能量代謝途徑變化在免疫細胞活化、增殖和分化過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。初始T細胞的線(xiàn)粒體形態(tài)多為碎片化和圓球狀，氧化磷酸化和脂肪酸氧化是維持其靜止狀態(tài)下能量需求的主要途徑。而當T淋巴細胞被激活時(shí)，有氧糖酵解和脂肪酸合成相關(guān)信號活性顯著(zhù)增加，從而維持其增殖和分化能力并促進(jìn)其發(fā)揮相應的生物學(xué)功能；同時(shí)線(xiàn)粒體在T細胞受體簇下方聚集，活化的T細胞受體通過(guò)上調鈣調磷酸酶活性活化動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（Drp1），并誘導線(xiàn)粒體進(jìn)一步分裂和線(xiàn)粒體內膜嵴松弛以調控效應T細胞活化調控作用。此外，線(xiàn)粒體在T細胞信號轉導和細胞命運決定過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用。T淋巴細胞活化過(guò)程中，線(xiàn)粒體在T淋巴細胞和抗原提呈細胞形成的免疫突觸中積累，T細胞受體活化刺激線(xiàn)粒體生成活性氧和ATP，在維持鈣離子穩態(tài)和調控其下游相關(guān)信號活化中至關(guān)重要。而當活化的T細胞向記憶T細胞或調節性T細胞發(fā)展時(shí)，線(xiàn)粒體則從分裂狀態(tài)逐漸融合形成長(cháng)管狀結構，線(xiàn)粒體內膜嵴變得緊密，隨后細胞代謝狀態(tài)轉向脂肪酸氧化和氧化磷酸化，以維持細胞表型、存活和功能轉變。

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤性T細胞長(cháng)期處于高度氧化應激狀態(tài)，由于葡萄糖和氧氣缺乏環(huán)境介導的代謝不足和Akt1-PGC1α信號介導的線(xiàn)粒體功能和質(zhì)量持續損傷，其細胞增殖能力、生物膜結構完整性和相關(guān)信號通路活化水平受到嚴重影響，T淋巴細胞抗腫瘤免疫效應和相關(guān)細胞因子產(chǎn)生遭到嚴重破壞，最終引發(fā)免疫抑制和腫瘤免疫逃逸。

在低氧腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤NK細胞的線(xiàn)粒體形態(tài)相較于正常NK細胞呈現出顯著(zhù)的碎片化分裂狀態(tài)，NK細胞活性和腫瘤殺傷能力明顯降低并喪失腫瘤免疫監視能力。

線(xiàn)粒體DNA在抗腫瘤免疫中的作用

線(xiàn)粒體基因組突變是癌癥突變基因組的重要組成部分，mtDNA功能障礙和基因突變與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。mtDNA作為細胞內常見(jiàn)的DAMP，其斷裂和釋放也是線(xiàn)粒體功能障礙介導機體炎癥發(fā)生的關(guān)鍵因素；功能障礙線(xiàn)粒體通過(guò)MDV，將線(xiàn)粒體成分擠入細胞外囊泡，對細胞器穩態(tài)具有重要的調控作用；氧化的mtDNA通過(guò)MDV進(jìn)入內體-溶酶體途徑，并通過(guò)外泌體進(jìn)入細胞外空間，觸發(fā)多種炎癥和抗炎調節途徑，從而引發(fā)相關(guān)免疫反應。

在腫瘤微環(huán)境中，mtDNA的細胞外泄露主要由外泌體、微泡和凋亡小體組成的細胞外囊泡所介導，mtDNA能夠通過(guò)直接接觸或者MDV進(jìn)入細胞外囊泡，隨后由囊泡運輸進(jìn)入細胞外空間，在細胞死亡過(guò)程中，mtDNA能夠通過(guò)機械性損傷介導的細胞膜破裂被動(dòng)釋放到細胞外。

當mtDNA完整性、復制和損傷修復異常導致mtDNA泄露時(shí)，細胞質(zhì)定位的DNA識別受體cGAS能迅速識別mtDNA并誘導第二信使2′3′-cGAMP生成，隨后2′3′-cGAMP通過(guò)激活內質(zhì)網(wǎng)定位的接頭蛋白STING介導下游Ⅰ型干擾素信號通路和相關(guān)炎癥反應活化。泄露到細胞外的mtDNA還可以通過(guò)激活臨近免疫細胞的TLR9和cGAS-STING信號參與包括巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞和T淋巴細胞在內的多種免疫細胞的極化和功能調控。

此外，caspase依賴(lài)的細胞凋亡是一個(gè)免疫沉默的過(guò)程。在細胞凋亡過(guò)程中，線(xiàn)粒體外膜通透化的形成能夠誘導細胞自噬并通過(guò)內體溶酶體途徑清除受損線(xiàn)粒體，從而減弱mtDNA介導的免疫信號響應。通過(guò)調控caspase和細胞自噬活性推動(dòng)由mtDNA-干擾素信號介導的免疫原性細胞死亡可增強宿主抗腫瘤免疫響應。

線(xiàn)粒體活性氧在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵調控作用

細胞氧化應激是指細胞由于遭受有害刺激或發(fā)生劇烈的代謝改變，細胞內高活性分子如活性氧自由基產(chǎn)生過(guò)多，氧化與抗氧化系統失衡，從而導致細胞損傷的過(guò)程。線(xiàn)粒體是細胞內最主要的活性氧生成細胞器，通過(guò)有氧呼吸中的電子傳遞鏈和氧化磷酸化過(guò)程產(chǎn)生活性氧。生理條件下，低水平的活性氧作為細胞信號轉導的重要調控分子，參與調控基因表達、細胞增殖、分化和應激反應等多種細胞生命活動(dòng)，但細胞內活性氧水平過(guò)高則會(huì )造成核質(zhì)和線(xiàn)粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化損傷，并最終導致細胞損傷。相較于正常細胞，腫瘤細胞往往攜帶更多活性氧，包括促癌基因激活、腫瘤抑制功能喪失、線(xiàn)粒體活性改變和組織炎癥在內的多個(gè)促腫瘤事件均會(huì )導致活性氧過(guò)量生成，而活性氧介導的氧化應激反應又會(huì )進(jìn)一步推動(dòng)炎癥、纖維化和腫瘤等疾病的病理進(jìn)程?；钚匝踝鳛槟[瘤發(fā)生的重要媒介，在腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，以及血管生成、炎癥和免疫逃逸等不同方面均有重要調控作用，幫助腫瘤細胞適應嚴峻的生存環(huán)境，且其介導的炎癥反應還可以改變腫瘤微環(huán)境中免疫細胞組成，影響微環(huán)境的免疫抑制性。

線(xiàn)粒體能量代謝和生物合成在免疫細胞的活化過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵調控作用，而腫瘤細胞競爭性消耗葡萄糖和腫瘤缺氧微環(huán)境則會(huì )通過(guò)介導線(xiàn)粒體損傷和活性氧大量生成，導致免疫細胞長(cháng)期處于代謝不足和高氧化應激環(huán)境，破壞免疫細胞的活化及其腫瘤免疫監視功能，從而獲得腫瘤免疫逃逸功能。靶向mtDNA，將代謝療法和免疫檢查點(diǎn)結合或可成為一種很有前途的癌癥治療策略。

參考文獻

Jing LI, Pinglong XU, Shasha CHEN,et al.Research progress on mitochondria regulating tumor immunity.Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) , Volume 53, Issue 1: 1 - 14 (2024)

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