自身免疫疾?。╝utoimmune diseases，AID）是指機體對正常組織發(fā)生異常免疫反應，導致自身抗體過(guò)度產(chǎn)生，這些自身抗體會(huì )攻擊機體自身的細胞、組織、器官，引起炎癥反應，最終對機體造成損害的一類(lèi)慢性系統性疾病。根據免疫反應發(fā)生的部位可以分為系統性自身免疫病和器官特異性自身免疫病兩類(lèi)。其中系統性自身免疫病包括：系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（rheumatoidarthritis，RA）、原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren syndrome，SS）；器官特異性自身免疫病包括：Ⅰ型糖尿?。╰ype 1 diabetes，T1D）、特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）、擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）等30多種。

目前免疫抑制劑、單克隆抗體藥物以及器官切除、血漿置換（plasma exchange，PE）等在常規自身免疫性疾病的應用較為廣泛，免疫抑制劑和單克隆抗體藥物雖然具有特異性，但通常需要終身免疫抑制治療；而器官切除、血漿置換等方法伴隨著(zhù)各種副作用和感染風(fēng)險，因此開(kāi)發(fā)更有針對性的方法來(lái)應對該類(lèi)疾病是相關(guān)領(lǐng)域一個(gè)重要的目標，針對性去除免疫系統中特定自身免疫成分的新療法——免疫吸附（immunoadsorption，IA）成為了治療自身免疫疾病的熱門(mén)研究方向。

免疫吸附療法是將患者血液引出后，首先通過(guò)血漿分離器將血液的血細胞成分（包括紅細胞、白細胞和血小板）和血漿分開(kāi)，血細胞成分輸回患者體內，血漿進(jìn)入吸附器，利用具有高度親和力的吸附劑（包括具有物理化學(xué)親和力的某些特定物質(zhì)、抗原或抗體）結合特定物質(zhì)，吸附后的血漿再回輸至患者體內。

Schematic diagram of immunoadsorption therapy

免疫吸附（immunoadsorption，IA）主要是通過(guò)吸附柱的物理靜電吸附或通過(guò)抗原抗體結合的原理去除血液中的致病因子，包括乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）、神經(jīng)節苷酯抗體及N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）抗體等疾病特異性的自身抗體、補體和炎癥因子。

常用的免疫吸附類(lèi)型包括非選擇性免疫吸附（如蛋白A吸附、多克隆抗人IgG抗體吸附、色氨酸吸附等）和選擇性免疫吸附。非選擇性免疫吸附是指吸附劑可以結合多種非致病蛋白質(zhì)或者參與自身免疫疾病的一類(lèi)特定蛋白質(zhì)。

蛋白A是從A型金黃色葡萄球菌細胞壁分離而得的一種分子質(zhì)量約42 ku的蛋白質(zhì)，其氨基末端有4個(gè)高度類(lèi)同的Fc結合區，可與免疫球蛋白IgG1、IgG2和IgG4的Fc部分結合，并對IgG3、IgA、IgM和IgE有較低親和力。此外，蛋白A還能有效與免疫復合物結合。由于蛋白A的免疫吸附對IgG不同亞類(lèi)的親和力并不相同，其對不同類(lèi)型抗體吸附效果的不同。因此，蛋白A能通過(guò)非選擇免疫吸附多種抗體（包括致病抗體）從而改善疾病程度。

多克隆抗人IgG抗體通過(guò)用高度純化的人IgG抗體對動(dòng)物進(jìn)行免疫，然后從動(dòng)物的血漿中分離出抗原特異性的抗人IgG抗體。常采用多克隆羊抗人IgG抗體共價(jià)結合制成吸附柱。由于不同免疫球蛋白類(lèi)不同Fc表位之間的交叉反應性，IgG、IgA、IgM和部分IgE被吸附到綿羊抗體上，從而去除患者血漿中的Ig。

色氨酸在其分子結構上同時(shí)具有親水性和疏水性基團，因此致病物質(zhì)可通過(guò)離子和疏水相互作用吸附在色氨酸柱表面。聚乙烯醇基質(zhì)上的色氨酸與IgG、IgM、IgA和一些IgE結合。色氨酸吸附后的血漿中補體成分C3、C1、C3b和C4b下降均超過(guò)50%。色氨酸柱的顯著(zhù)特征是免疫原性低、對IgG3亞類(lèi)親和力高、IA后感染風(fēng)險最小。

選擇性免疫吸附即抗體特異性免疫吸附，是將與某種特定致病抗體受體相同結構的合成肽偶聯(lián)到瓊脂糖柱或其他吸附柱上，通過(guò)選擇性吸附特定致病抗體（例如，抗β1腎上腺素受體抗體（anti-β1-adrenoceptor antibodies，β1-AR Ab）、抗VRT-101抗體（anti-VRT-101 antibodies）和抗乙酰膽堿受體抗體（anti-AChR antibodies，AchR-Ab）等），從而改善疾病程度。

免疫吸附（immunoadsorption，IA）在自身免疫疾病中的研究

由于自身免疫疾病治療的常規方法缺乏足夠的安全性和長(cháng)效性，免疫吸附在諸如擴張型心肌病、特發(fā)性膜性腎病、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力等多自身免疫疾病中已開(kāi)展了相關(guān)研究和臨床應用。

擴張型心肌?。?/span>DCM）是一種慢性心肌疾病，其特征是與心臟擴張相關(guān)的收縮功能障礙，這是心力衰竭的常見(jiàn)原因，也是心臟移植的主要適應癥之一。研究人員在DCM患者中發(fā)現了針對各種心臟細胞蛋白的抗體，如β1腎上腺素受體（β1-adrenoceptor， β1-AR）、線(xiàn)粒體蛋白、心肌肌球蛋白、毒蕈堿受體和收縮蛋白等。其中，有充分的證據表明針對β1腎上腺素受體的抗體，直接影響心功能及其病理生理學(xué)。此外，在動(dòng)物中，這些自身抗體已被證明可誘導類(lèi)似于人類(lèi)DCM患者的心臟功能障礙。這些針對心臟蛋白的抗體主要屬于IgG類(lèi)，因此，針對這些自身抗體的免疫吸附治療對DCM患者來(lái)說(shuō)可能是一種很有前途的新治療選擇。

Schematic showing of autoantigens in IMN，DCM，MG and SLE

IMN是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫性增厚為病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病，是成人腎病綜合征最常見(jiàn)的病因之一。其臨床表現為蛋白尿、血尿和水腫。研究發(fā)現，70%～80%的IMN患者可檢測到M型磷脂酶A2受體（PLA2R）的抗體，約有5%～10%的IMN患者中可發(fā)現Ⅰ型血小板反應蛋白7A結構域（THSD7A）抗體，并且抗足細胞PLA2R和THSD7A的腎源性自身抗體與膜性腎病相關(guān)。這兩個(gè)抗體主要為IgG4亞類(lèi)，但所有IgG亞類(lèi)均可檢測到。1999年，Esnault等首次報道免疫吸附在IMN中的治療應用，Weinmann-Menke等使用羊抗人Ig抗體（TheraSorb-Ig）免疫吸附柱（可以去除IgG （IgG1-IgG4）、IgA、IgM、IgE和免疫復合物），表明免疫吸附可能是治療THSD7A抗體陽(yáng)性膜性腎病患者的有效方法。

SLE是一種較常見(jiàn)的累及多系統、多器官的自身免疫性疾病，主要以免疫系統攻擊自身組織，產(chǎn)生大量自身抗體。自身抗體是SLE的標志，其中有些抗體是致病性的，它們直接或通過(guò)形成免疫復合物與細胞和底物結合，誘導細胞激活、炎癥和組織損傷，例如抗dsDNA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體。研究已經(jīng)證明，針對細胞外膜成分的狼瘡抗體可與腎臟結合并造成損害，抗原目標表位是位于層黏連蛋白α鏈球狀部分的21肽，命名為VRT-101?？?/span>VRT-101抗體的滴度與疾病活性相關(guān)，其致病特性也在小鼠實(shí)驗中得到了證實(shí)。自身抗體（主要是IgG類(lèi)）是SLE主要的致病因子，因此可以通過(guò)免疫吸附治療降低患者血漿中的致病抗體，緩解病情、減緩靶器官的損傷。

MG是一種以肌肉無(wú)力和骨骼肌疲勞為特征，針對骨骼肌神經(jīng)肌肉接點(diǎn)（NMJ）的抗體介導的自身免疫性疾病。在大多數MG患者中（～85%），自身抗體針對肌肉乙酰膽堿受體（AChR）。AChR由5個(gè)同源亞基組成。雖然AChR有幾個(gè)靶向表位，但大多數抗AChR抗體是針對主要免疫原性區（MIR），這是位于AChRα亞基上的一組重疊表位，這些亞基的核心是由氨基酸67~76形成的。參與MG的大多數抗原表位位于AChR亞基的胞外結構域（ECD），而超過(guò)一半的自身抗體針對所謂的主要免疫原性區域，因此免疫吸附可以作為一種適合MG患者治療的技術(shù)。

數十年來(lái)對免疫吸附（immunoadsorption，IA）應用于自身免疫疾?。?/span>autoimmune diseases，AID）的研究已經(jīng)證明這是可行的。然而，由于研究對象數量較少，缺乏隨機和對照等，導致結果存在偏差，很難將這種方法推廣成標準臨床應用。到目前為止，這種治療還沒(méi)有產(chǎn)生成本效益，效果并沒(méi)有優(yōu)于當前的標準治療，而且成本更高，程序也更復雜。盡管如此，在更接近臨床應用條件下的體內實(shí)驗，仍可更好地評估免疫吸附（immunoadsorption，IA）治療潛力。隨著(zhù)對自身免疫疾病病理機制的深入研究，越來(lái)越多體外免疫吸附的潛在靶點(diǎn)被確定，選擇性免疫吸附被正式用于臨床治療的希望正在快速實(shí)現。

參考文獻

JI Fang-Ling,WU Jian,JIA Ling-Yun.Research Progress of Immunoadsorption in The Treatment of Autoimmune Diseases: a Review[J].Progress in Biochemistry and Biophysics,2022,49(01):139-148.