前言

2024年7月3日，西寧市湟中區教育局和衛生健康局發(fā)布了一則通告，通報關(guān)于湟中區第一中學(xué)22天內兩名學(xué)生因病死亡的相關(guān)情況。通告指出，這兩名學(xué)生死于流行性腦膜炎，死亡診斷均為血液培養腦膜炎奈瑟菌陽(yáng)性。

01

關(guān)于腦膜炎奈瑟菌

腦膜炎（Meningitis）是指發(fā)生于包裹大腦和脊髓的腦脊膜的急性或慢性炎癥，病因包括細菌、病毒、真菌、結核和寄生蟲(chóng)等，起病急，病死率和致殘率高。引發(fā)本次兩名初中生死亡的是腦膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis），又稱(chēng)腦膜炎雙球菌，是一種革蘭氏陰性菌，主要通過(guò)唾液和呼吸道分泌物傳播，如咳嗽、打噴嚏或親吻。感染后，細菌可以通過(guò)性菌毛和表面蛋白Opa和Opc黏附在宿主細胞上，越過(guò)血腦屏障，導致嚴重的腦膜炎癥和腦脊液變化。腦膜炎奈瑟菌僅感染人類(lèi)，是唯一能引起細菌性腦膜炎流行的病原體，死亡率高達5-15%。

Fig 1.細菌越過(guò)血腦屏障造成腦膜炎癥和腦脊液改變

腦膜炎奈瑟菌結構

腦膜炎奈瑟菌是一種革蘭氏陰性雙球菌，直徑在0.6~0.8微米之間，具有腎形或豆形特征。在人工培養條件下可呈現卵圓形或球狀。其外膜由脂多糖（LPS）和多種外膜蛋白（OMPs）組成，其中LPS是強效內毒素，外膜蛋白如PorA和PorB參與宿主細胞相互作用和免疫逃逸。

內膜（細胞膜）由磷脂雙分子層構成，包圍細胞質(zhì)，提供保護和選擇性滲透。莢膜是主要毒力因子，能夠抵抗宿主的吞噬作用和補體殺菌作用，不同莢膜成分決定不同血清群。表面的菌毛（pili）幫助細菌附著(zhù)宿主細胞，促進(jìn)黏附和定植。自轉運蛋白（如NadA）形成三聚體結構促進(jìn)粘附和侵襲，具有保護性表位，是疫苗研發(fā)的靶標。其他抗原蛋白如H因子結合蛋白(fHbp)和奈瑟菌肝素結合抗原(NHBA)通過(guò)與補體調節蛋白和肝素結合，幫助細菌逃避免疫系統。腦膜炎奈瑟菌的結構復雜且高度適應性，不僅使其成為致命病原體，還為疫苗和抗菌藥物研發(fā)提供了重要靶點(diǎn)。

Fig 2. Schematic representation of Neisseria meningitidis serogroup B(MenB)

腦膜炎奈瑟菌感染機制

根據莢膜的抗原性結構，腦膜炎奈瑟菌被分為13種血清群，其中A、B、C、Y和W135型是主要致病血清群。B群腦膜炎球菌是全球大部分腦膜炎病例的主要原因。為了有效預防MenB感染，科研人員對其進(jìn)行了深入的研究，人們發(fā)現了三種抗原蛋白：H 因子結合蛋白 (fHbp)、奈瑟菌肝素結合抗原 (NHBA) 和奈瑟菌粘附素 A (NadA) 。

H 因子結合蛋白 (fHbp)

H 因子結合蛋白（factor H binding protein, fHbp）是一種腦膜炎奈瑟菌表面蛋白，通過(guò)與宿主補體調節蛋白 H 因子結合，幫助細菌逃避免疫系統攻擊。fHbp 具有高度多樣性和特定的三維結構，能夠有效避免補體介導的溶菌作用。作為疫苗抗原，fHbp 能誘導產(chǎn)生抗體，阻止細菌的免疫逃逸，提供有效保護。

Fig 3.3D structure of fHBP from MenB strain MC58 (subvariant 1.1)

奈瑟菌肝素結合抗原 (NHBA)

奈瑟菌肝素結合抗原（Neisserial Heparin Binding Antigen, NHBA）是一種表面蛋白，能夠與肝素結合，促進(jìn)細菌黏附和侵襲。NHBA 由外膜錨定區和肝素結合功能域組成，通過(guò)結合肝素，增強細菌在宿主體內的存活和傳播。作為疫苗成分，NHBA 能誘導抗體中和細菌的粘附能力，減少感染風(fēng)險。

Fig 4. Structure of NHBA

奈瑟菌粘附素 A (NadA)

奈瑟菌粘附素 A（Neisseria Adhesin A, NadA）是一種三聚體自轉運粘附素（TAA），結構包括三聚體盤(pán)繞線(xiàn)圈和三個(gè)翅膀狀結構。NadA 的頭部域含有保護性表位，能與殺菌性單克隆抗體結合，誘發(fā)強烈免疫反應。通過(guò)與宿主細胞受體特異性結合，NadA 促進(jìn)細菌黏附和侵襲，增強致病性。作為疫苗抗原，NadA 能誘導保護性抗體，有效預防腦膜炎奈瑟菌感染。

Fig 5. The crystal structure of NadA5

02

關(guān)于腦膜炎奈瑟菌疫苗的開(kāi)發(fā)

腦膜炎奈瑟菌疫苗開(kāi)發(fā)經(jīng)歷了多糖疫苗、結合疫苗、MenB疫苗和組合疫苗幾個(gè)階段。多糖疫苗最早用于預防A、C、W、Y血清群，但在兒童中免疫效果差。結合疫苗則是通過(guò)將多糖與蛋白質(zhì)載體結合，提高了免疫原性，代表疫苗有MenACWY和MenAfriVac。由于B群腦膜炎奈瑟菌莢膜多糖與人類(lèi)神經(jīng)細胞相似，開(kāi)發(fā)MenB疫苗面臨挑戰。Bexsero和Trumenba等基于蛋白質(zhì)的疫苗解決了這一問(wèn)題。組合疫苗將MenB與其他結合疫苗結合使用，以增強保護效果并減少接種次數。

Fig 6. 部分現有疫苗  

AntibodySystem提供腦膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）研究相關(guān)蛋白/抗體產(chǎn)品，涵蓋致病因子H因子結合蛋白（fHbp）、奈瑟菌肝素結合抗原（NHBA）和奈瑟菌粘附素A（NadA）。

Protein

Polyclonal antibody

Monoclonal antibody

寫(xiě)在最后

通過(guò)持續監測和調整疫苗成分，科學(xué)家們致力于不斷提高腦膜炎奈瑟菌疫苗的保護效果，特別是針對關(guān)鍵致病因子如H因子結合蛋白（fHbp）、奈瑟菌肝素結合抗原（NHBA）和奈瑟菌粘附素A（NadA）的疫苗開(kāi)發(fā)。這些創(chuàng )新和努力不僅有助于減少全球范圍內的腦膜炎病例，也為公共衛生防控提供了堅實(shí)的保障。隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步和疫苗研發(fā)的不斷推進(jìn)，我們有理由相信，未來(lái)將能夠更有效地預防和控制腦膜炎奈瑟菌感染，保障人類(lèi)健康。

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1.腦膜炎奈瑟菌的H因子結合蛋白（fHbp）通過(guò)與哪種宿主蛋白結合來(lái)幫助細菌逃避免疫系統？

A. 補體調節蛋白 H 因子（fHbp）

B. 白細胞介素

C. 腫瘤壞死因子

D. 干擾素

2.奈瑟菌肝素結合抗原（NHBA）的主要功能是什么？

A. 促進(jìn)細菌的鞭毛運動(dòng)

B. 結合肝素，促進(jìn)細菌黏附和侵襲

C. 產(chǎn)生外毒素

D. 形成莢膜，抵抗吞噬作用

3.奈瑟菌粘附素 A（NadA）是通過(guò)什么方式增強細菌的致病性？

A. 形成三聚體結構，促進(jìn)細菌與宿主細胞的粘附和侵襲

B. 產(chǎn)生內毒素

C. 抑制宿主細胞的蛋白質(zhì)合成

D. 破壞宿主細胞膜

參考文獻：

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