抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate，ADC）通常由抗體通過(guò)鏈接體與毒素小分子偶聯(lián)而成，因其同時(shí)具備抗體的高靶向性和小分子藥物的高活性，在腫瘤治療領(lǐng)域展現出了優(yōu)秀的療效和潛力，成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。目前全球已有14款ADC藥物獲批上市，處于臨床研究階段的ADC候選藥物分子超過(guò)140個(gè)。

抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugate，ADC）作為一類(lèi)新興的大分子靶向藥物，目前主要用于各種腫瘤。ADC藥物由靶向腫瘤細胞過(guò)度表達的表面受體的抗體、高活性的細胞毒素小分子和鏈接體3個(gè)部分組成。其中，抗體部分負責將ADC藥物分子精準運送至靶細胞表面，鏈接體負責在靶細胞內或表面釋放毒素小分子，而高活性的細胞毒素小分子則高效地殺傷腫瘤細胞，因此ADC也被通俗地稱(chēng)為“生物導彈”或者“魔法子彈”。

魔法子彈這一概念是由諾貝爾獎獲得者德國科學(xué)家Paul Ehrlich在20世紀初提出的，特指一類(lèi)能靶向結合目標病灶進(jìn)而治愈疾病的一類(lèi)分子。1957年，Mathé等將化療藥物甲氨蝶呤通過(guò)重氮偶合反應偶聯(lián)至抗L1210白血病細胞的免疫球蛋白上實(shí)現對靶細胞L1210抑制細胞增殖，從而將這一概念實(shí)物化為抗體加上毒素小分子這一藥物分子形式。1970年代中期，有多個(gè)利用動(dòng)物源免疫球蛋白制備的ADC在臨床試驗中展現出了確定的療效。1980年代，單克隆抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)和重組蛋白生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步、多種腫瘤標志物的確證以及對靶點(diǎn)抗原-抗體介導的細胞內吞機制的闡明，同時(shí)在靶點(diǎn)、抗體以及鏈接體等多個(gè)方面給ADC藥物的技術(shù)發(fā)展帶來(lái)了巨大推動(dòng)力，進(jìn)而在1990年代吸引了藥物研發(fā)和生物科技公司加大投入ADC藥物的開(kāi)發(fā)，并于2000年迎來(lái)第一個(gè)ADC藥物Mylotarg®的獲批上市。Mylotarg®是CD33靶向的ADC用于治療急性髓系白血?。?/span>acute myeloid leukemia，AML）。隨后，用于治療霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）的CD30靶向的Adcetris®在2011年獲批上市，用于治療晚期轉移性乳腺癌的HER2靶向的Kadcyla®于2013年獲批上市。這兩款ADC藥物在晚期腫瘤患者中的顯著(zhù)療效和良好的安全性，使得ADC藥物正式作為一類(lèi)新型的治療手段得到腫瘤患者、腫瘤醫療界和生物制藥工業(yè)界的廣泛認可，迅速成為了全球生物醫藥學(xué)術(shù)界以及工業(yè)界的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。截至2023年3月全球已有14款ADC藥物獲批上市，其中9款是在近5年內獲批的，處于臨床研究階段的ADC藥物分子則超過(guò)140個(gè)，而且呈現逐年快速增長(cháng)的趨勢，有望給腫瘤患者帶來(lái)更有效的治療藥物。

 AML：間變性髓系白血?。?/span>anaplastic myeloid leukemia）；HL：霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）；sALCL：系統性間變性大細胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma）；mBC：轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer）；ALL：急性淋巴細胞白血?。?/span>acute lymphocytic leukemia）；R/R HCL：復發(fā)/難治性毛細胞白血?。?/span>relapsed/ refractory hairy cell leukemia）；DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma）；mUC：轉移性尿路上皮癌（metastatic urothelial cancer）；mTNBC：轉移性三陰性乳腺癌（metastatic triple negative breast cancer）；R/R MM：復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤 （relapsed/refractory multiple myeloma）；R/R LBCL：復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤（relapsed/refractory large B cell lymphoma）；mGC：轉移性胃癌（metastatic gastric cancer）；mCC：轉移性宮頸癌（metastatic cervical cancer）；OC：卵巢癌（ovarian cancer）；PBD：pyrrolobenzodiazepine

這些ADC藥物的成功獲批上市，一方面證明了此類(lèi)新型藥物對于腫瘤治療的顯著(zhù)療效和潛力，另一方面這些藥物在臨床試驗和獲批上市后大量病人使用過(guò)程中也逐步揭示了現有ADC藥物的局限性，例如脫靶毒性、復雜的藥代動(dòng)力學(xué)特性、靶標組織富集度不足、耐藥性、實(shí)體瘤穿透力不夠等。為了進(jìn)一步提高ADC藥物的療效，降低其毒副作用，各種新穎的技術(shù)和解決方案層出不窮。

經(jīng)典的ADC藥物由單克隆抗體、鏈接體和毒素小分子3部分組成。每個(gè)組成部分發(fā)揮著(zhù)不同的功能：抗體部分負責將ADC分子選擇性地遞送至腫瘤細胞表面，同時(shí)通過(guò)靶點(diǎn)介導的內吞作用進(jìn)入到細胞內；鏈接體則負責在腫瘤細胞內或者表面高效釋放毒素小分子，而在血液循環(huán)系統中保持穩定；毒素小分子則負責高效地殺傷腫瘤細胞，有些小分子還同時(shí)具備細胞穿膜滲透性，可以通過(guò)擴散效應作用于靶細胞周?chē)哪[瘤細胞，起到“旁殺效應（bystander effect）”。因此，ADC藥物每個(gè)組成部分的特性都對其發(fā)揮靶向治療作用至關(guān)重要，同時(shí)各個(gè)組分的選擇也都可能會(huì )影響到ADC的安全性和有效性。

ADC殺傷腫瘤細胞的作用機制

作為ADC藥物的主體框架結構和導航系統，理想的抗體組分需具備較低的免疫原性、特異性的靶點(diǎn)結合和高親和力、較長(cháng)的半衰期、良好的血液循環(huán)系統穩定性以及能介導高效的內吞效應等特性?？贵w是ADC分子的主要組成部分，占其分子質(zhì)量的80%以上，ADC的潛在免疫原性主要來(lái)源于抗體。

早期的ADC藥物，由于采用鼠源的抗體，通常會(huì )在病人體內引發(fā)較強的免疫反應，產(chǎn)生抗藥抗體，進(jìn)而導致療效降低和其他副反應。為了克服免疫原性這一缺點(diǎn)，人鼠嵌合抗體和人源化抗體應運而生。人鼠嵌合抗體是由鼠源的抗原結合區（Fab）與人源的恒定區（Fc）嵌合而成，此種組合大大降低了其免疫原性，采用嵌合抗體的ADC也在臨床上展現了良好的療效和耐受性。普健生物深耕蛋白抗體領(lǐng)域15余年，在嵌合抗體制備技術(shù)上擁有自主核心技術(shù)，與知名科研單位、研究院所、醫藥研發(fā)企業(yè)成功合作相關(guān)項目20000+，擁有豐富的多物種（人、小鼠、大鼠、兔、羊駝）嵌合抗體生產(chǎn)經(jīng)驗，能提供從抗原制備，到抗體生產(chǎn)，標記，檢測，測序等全流程技術(shù)支持。如果您想咨詢(xún)相關(guān)技術(shù)或有相關(guān)嵌合抗體生產(chǎn)需求，歡迎聯(lián)系027-87001869進(jìn)行交流咨詢(xún)。

人源化抗體僅保留鼠源的抗原抗體結合域（complementarity determining region，CDR），Fc片段及其他框架結構則采用人源的，這樣也進(jìn)一步降低了抗體的免疫原性。當然，除了利用單克隆抗體作為載具的ADC外，也有很多研究嘗試使用其他形式的抗體，例如雙抗、抗體片段或納米抗體等來(lái)開(kāi)發(fā)ADC，以進(jìn)一步提高ADC藥物的安全性和有效性。

ADC藥物目前面臨的挑戰之一是分子質(zhì)量過(guò)大，難于穿越各種生物屏障到達并穿透實(shí)體瘤腫瘤組織，影響其治療實(shí)體瘤的效果。為了提高ADC藥物治療實(shí)體瘤的效果，研究者們希望通過(guò)縮小抗體框架結構來(lái)降低ADC的總體分子大小，增強其腫瘤穿透力，質(zhì)量小、穩定性高、親和力強的納米抗體成為研究者們的不二之選。

在天然抗體片段中，利用Fab來(lái)設計ADC分子的研究較多。Fab片段包括抗體的單側抗原結合臂，由抗體的輕鏈和重鏈可變區加CH1區段組成，分子質(zhì)量約為50 ku，可通過(guò)酶解完整抗體或者重組表達獲得。以scFv及其衍生體作為載體則是縮小版ADC的另一個(gè)研究方向，scFv由抗體的輕鏈和重鏈的可變區通過(guò)一段短肽或者二硫鍵鏈接而成，其分子質(zhì)量約為30 ku，且容易在原核細胞中表達，scFv類(lèi)的ADC已在多個(gè)臨床前研究中顯示出良好的可開(kāi)發(fā)潛力。

鏈接體負責將ADC的抗體和細胞毒小分子鏈接在一起，對于ADC藥物的安全性和穩定性至關(guān)重要。鏈接體一般包括4個(gè)分子片段：抗體連接片段、調節片段、酶降解片段和自裂解片段。開(kāi)發(fā)者通常依據毒素小分子的特性以及與抗體連接的方式，并結合對ADC分子的影響，開(kāi)展綜合分析評估來(lái)篩選上述4個(gè)片段，最終確定鏈接體的結構。

鏈接體的穩定性決定了ADC藥物中的毒素小分子是傳遞到腫瘤細胞內部還是有可能在運輸過(guò)程中過(guò)早釋放并跟隨血漿傳遞到所有組織，顯著(zhù)影響ADC藥物的安全性和有效性。ADC藥物的穩定性一般受抗體與鏈接體的偶聯(lián)方式、調節片段和氨基酸片段3個(gè)方面的影響，其中，偶聯(lián)方式由抗體連接片段決定。

毒素小分子是ADC藥物中主要負責執行細胞殺傷功能的組件，它需要具備較高的活性使之能在較低的劑量下有效殺傷腫瘤細胞。目前主流的ADC藥物其毒素小分子的細胞抑制的IC50基本在10-9~10-12 mol/L范圍之間。同時(shí)，它還需要具備很好的穩定性，使之在循環(huán)系統和溶酶體中保持結構完整和活性。另外，它還需要分子質(zhì)量足夠小，免疫原性低，也需具備方便與鏈接體進(jìn)行化學(xué)反應的位點(diǎn)。

ADC藥物開(kāi)發(fā)成功的另一個(gè)重要元素是將小分子組分（鏈接體或鏈接體-毒素小分子）加載在抗體分子上的方式和技術(shù)。偶聯(lián)反應策略和過(guò)程，決定了載藥量（drug antibody ratio，DAR）和載藥分布方式等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，與ADC藥物的有效性和安全性直接相關(guān)。

目前的ADC偶聯(lián)技術(shù)大致可以分為兩種類(lèi)別，一種是利用抗體序列中天然的具備反應活性的氨基酸殘基（如表面賴(lài)氨酸的側鏈氨基和鏈間二硫鍵還原后的巰基）來(lái)介導的偶聯(lián)技術(shù)；另一類(lèi)技術(shù)，則是通過(guò)化學(xué)修飾、基因工程技術(shù)或者酶修飾等手段在抗體特定位點(diǎn)引入可供反應的基團，再偶聯(lián)上毒素小分子，實(shí)現特定位點(diǎn)偶聯(lián)。

ADC藥物設計的本質(zhì)是利用抗體的高選擇性靶向運輸能力將具有生物學(xué)效應的小分子藥物高效地遞送至病灶發(fā)揮治療作用，既是一種新型藥物分子，又是一種靶向遞送系統。在這一體系內，抗體、鏈接體、小分子以及偶聯(lián)技術(shù)等關(guān)鍵要素都需要都需要考慮，針對靶點(diǎn)的生物學(xué)特征以及疾病的特性和機理，選擇高特異性抗體、偶聯(lián)技術(shù)對于開(kāi)發(fā)成功的ADC藥物更是至關(guān)重要。普健生物作為您身邊的一站式蛋白抗體開(kāi)發(fā)專(zhuān)家，隨時(shí)為您提供創(chuàng )新的抗體蛋白制備技術(shù)，并基于自身的自主產(chǎn)權知識幫助ADC研究人員提供高質(zhì)量抗體，助力ADC藥物研究。相信在ADC領(lǐng)域研究者的共同努力下，克服現有ADC的缺點(diǎn)和挑戰，下一代的ADC藥物將會(huì )給腫瘤的靶向治療帶來(lái)新驚喜，使更多的腫瘤患者獲益。另外，作為一種遞送系統，相信將來(lái)ADC藥物必將用于更加廣泛的領(lǐng)域，如中樞神經(jīng)疾病、遺傳疾病和感染性疾病等領(lǐng)域，作為真正高效的“魔法子彈”去消滅疾病，拯救生命。